目前我国的药物研发大多处于临床前和走向临床的阶段。由于药物研发是一个资金和技术逐渐积累的较长过程，国内的创新药物的开发，与国外相比稍嫌落后，大部分还是处于跟随的阶段，如果单纯从药物机制上来看，目前这个阶段的国内创新药物，更多的是follow-on或me better或者me-like类药物（后文中会统一用me-like），而将来预计会逐渐走向更高级的创新。这类药物的开发同样也需要占用研发资源，而目前这类药物的临床开发如何优化并创新，是值得我们思考的问题。关键在于这类药物与已经存在的药物有多相似，这个会相应地决定后续的开发。本文对此类药物的临床开发从法规以及临床开发思路和临床设计等方面进行简单地探讨。

从国家注册法规来看，这类药物如果是化学药品，多归在新注册分类1、2类别药品。这类药物如果是生物制品，主要包括按新药申请和按新药管理的药品申请，最常见的是国内外未批准上市的生物制品或者已在国外获准上市的生物制品。《药品注册管理办法》中新药的程序申报：申请新药注册，应当进行临床试验，包括临床试验分为I、II、III、IV期。考虑到肿瘤病人的未被满足的医学需求，对恶性肿瘤且具有明显临床治疗优势的新药属于特殊审批的范畴。

对于这类创新肿瘤药物的临床开发，一般来说因为国外有的类似机制或同样相关临床试验资料结果，相关疾病和适应症的情况对于临床开发的策略显然有较大的参考意义。国内外类似药物的临床资料毫无疑问可以使得我们的临床开发少走一些弯路，对于一些疗效明确的瘤种可以一开始就在早期临床进行入组，而一些充分证明无效的瘤种可以摒弃。比如说EGFR TKI这类药物基本只会对EGFR活性突变而不是野生型的NSCLC患者有效，在这类药物的开发中体现这个明确的人群，来提高临床疗效就非常重要。又如hedgehog抑制剂，罗氏和诺华的药物在基底细胞癌和髓母细胞瘤选择性非常强，并证实了疗效并获批，而在其他实体瘤种中，目前除了在小细胞肺癌中有潜在的疗效外，其他大量的临床在胰腺癌、前列腺癌等都是无效或令人失望的，显然，再投入大量的精力在这些无效的瘤种中，风险比较大。同样对于CART的治疗，目前有效的主要在血液肿瘤特别是ALL，如果要开发针对实体瘤的治疗，则需要综合评估。

当然，所有这些判断还是要基于这类药物与国外这些药物到底有多大的不同，如果差异比较大，那以上的策略就需要改变了。

对于纯粹的国外数据，我们需要考虑到人种和肿瘤生物学的差别，特别是对于中国特别的瘤种或高发的瘤种如鼻咽癌、肝癌、食管癌、胃癌等。比如说胃癌，国外主要是近端胃癌，而我国主要是远端胃癌；我国的肝癌是HBV感染为主，西方主要是HCV感染或NASH造成；我国的食道癌主要是中上段鳞状细胞癌，而国外主要是下段胃食管交界处的腺癌。

创新药物在开始临床试验前，应该制定一个详细并考虑周到的临床开发计划。需要综合考虑临床前信息、竞争性药物情况、专利、和临床操作的可行性等等。临床前的资料常常包括药理、毒理、DMPK、安全性、生物标志物等等，这些信息一方面是IND申报需要的，同时也是后续临床开发的坚实基础。对于竞争类药物或First in Class药物临床前或临床资料对于指导选择适应症、确定开发时间很关键。一旦选择了适应症，确定了研究人群以后，需要考虑临床操作的可行性：比如选择哪些研究点、入组情况、是否要做生物标记物的检测、肿瘤标本的获得和储存等等。而专利和市场，虽然是另外一个层面的问题，必须一并考虑。毫无疑问，如何满足未被满足地医学需求和怎样的途径最高效地得到药监部门地批准是制定临床开发是最主要的考量。有几个关键点：

1. 选择一个常规的大瘤种还是一个比较少见的瘤种进行优先开发需要综合考虑；

2. 是走常规的I，II，III期途径还是走II期有条件批准，还是合并I，II期或者合并II，III期需要基于不同的情况进行考虑；

3. 是进行有效性设计还是非劣效性设计，还是生物等效性或生物类似物的设计；

4. 什么时候开展临床药理相关试验，比如食物效应试验、ADME试验；

5. 什么时候进行药物联合探索。

临床试验设计：对于这类me-like的药物的临床设计，总的来说与创新药物区别不大。不过已有的类似药物的临床数据，在临床设计的时候对于药物的安全性和疗效有相当的参考意义。

由于临床I期特别是首次人体试验对于后续的开发至关重要，如何合理并优化临床I期的设计也就自然很关键了。I期临床试验看起来简单，事实上很复杂，而且形式变化较大。目前的设计趋势越来越多见在传统I期爬坡的基础上，加上扩展阶段以进一步观察安全性和初步有效性。对于剂量爬坡的方式，主要有基于规则的设计和基于模型的设计（基于贝叶斯理论设计），见图1。

目前国内大部分申办方还是采用传统的3+3的方式，主要优点是简单，容易操作，不过也有很明显的缺点；而基于贝叶斯理论的设计，相对传统的设计会更加灵活有效，在国外早期的临床设计中得到大量应用，而国内由于缺少有经验的统计专门人才，开展得比较少。特别是考虑到目前肿瘤药物更多的是靶向药物和生物制品，可能的联合用药，竞争试验较多（可能需要多中心），如何优化推荐的II期剂量等等，在国内推广基于贝叶斯理论的模型设计I期爬坡显得很有必要。对于me-like类药物，国外类似产品的临床数据可以从安全性的关注点、有效性的边界、选择最可能有效的人群、可能的生物标志物等提供有益的信息，由于过去类似药物的毒性情况相对清楚，那么在I期临床试验设计时候对于安全性关注点会有的放矢。比如说EGFRTKI类药物常见的不良事件是皮疹和腹泻，那么类似药物的早期临床开发中剂量限制性毒性需要针对这个特点特别地定义，同时相应的处理措施可以体现在试验方案中。如果药物非常类似，那么参考药物的药代和药效的数据对于选择合适的剂量就很重要。而扩展阶段的目的可以是探索不同的适应症，也可以是进一步优化给药方案，常常我们也希望看到早期的临床疗效。对于me-like药物来说，此类药物的相关数据，特别是meta分析对于基于一定的疗效或其他研究终点计算样本量，估计药物成功的概率都提供了一个标准的参考指标。

在早期的临床试验设计的时候也要考虑到生物标志物的策略。由于目前的肿瘤药物的开发，靶点越来越精确，那么必然带来如何整合生物标志物的问题。对于me-like药物来说，如果在临床前有充分的证据并参考国内外类似产品的数据，确定生物标志物，那么可以考虑尽早在I期临床基于生物标志物选择受试人群，不过考虑到I期临床的主要目的是考察安全性和耐受性，以及开发的时间，如果生物标志物的发生比例低于5%，那么需要慎重考虑。如果临床前和临床资料还不足以确定合适的生物标志物，那么在爬坡阶段回顾性检测收集的肿瘤标本以探索生物标志物就变得很重要。不管是否一开始就基于生物标志物选择病人或者回顾性探索，在临床选择合适的方法检测和如何姐定制（cut-off）就变得很重要了。对于生物标志物的探索，还应该考虑到将来耐药后出现的一些分子的改变，相应的需要动态地活检以获得肿瘤标本进行探索，这些都可以在早期临床设计中进行考虑。

毫无疑问，国内外类似药物临床开发的资料和经验对于me-like类药物的早期临床开发中明确生物标志物的借鉴作用非常大。假设一个类似赫赛汀的单抗，在临床试验开发设计的时候就可以参照目前的her-2的检测和表达的标准。

图1：

II期临床的目的是看初步的疗效或者为正式的III期验证性试验做探索。基于不同的目的或机制，可能会采用单臂的设计、双臂随机或者多臂随机的设计，见图2。由于目前肿瘤药物越来越多的是非细胞毒类药物或者免疫治疗，因此决定了临床研究终点为距离事件发生时间为终点如PFS,TTP或者OS，在这种情况下，过去传统的单臂一阶段或两阶段基于客观反应率的设计就会有比较大的缺陷。当然，对于基于生物标志物选择的人群或者特定的药物，客观反应率依然是proof of concept(POC)考察的重要指标。对于II期临床在什么阶段进行判断以及以什么标准进行判断，对于后续的临床开发非常重要。这个时候双重标准（dual criteria）非常重要：临床相关疗效的依据；统计意义疗效的依据。依据双重标准的做出决策：成功（进入下一个开发阶段）：两个标准同时满足；待定（可能需要更多的数据支持决策）：只满足了其中一个标准；失败（不进一步开发）：两个标准都不满足。对于me-like药物来说，从设计的角度与新药并没有差别，但是在这个阶段关键的问题在于初步进行临床疗效的探索，得到实际的数据（与已经存在的这类药物到底差别有多大），为Ⅲ期临床试验设计提供基础，从而可能做相应的调整。

 

图2：临床II期设计思路

 

 

III期：Me-like药物II期的结果对于III期的指导意义非常重要。对于III期设计，目前来说，基本上还是优效性设计或非劣效性设计。至于说对照组是活性药物还是安慰剂，主要取决于药物治疗的定位和目前对于特定瘤种的标准治疗的情况。如果对照组是安慰剂，那么只能进行优效性设计。对于优效的程度怎么确定，临床专家的意见是非常重要的。我们也常常看到非劣效研究的设计。对于me like或者me too药物来说，如果原研药物在国内已经上市，那么很大可能只能进行非劣效性设计。肿瘤药物的非劣效性设计需要注意：

1. 药物和已经上市的类似药物相比是否有一些有益的特点，比如费用更低或更安全或给药方便，以接受部分疗效的损失；

2. 非劣效设计的边界的确定一方面要参考文献特别是meta分析，同时需要结合临床。与有效性相比非劣效设计边界越大，越可能得到阳性结果，接受非劣效的结论。非劣效设计的边界不能大于对照治疗和安慰剂之间的最小差异。一般来说OS风险比的非劣效边界不要超过20%。比如说对于一个三代EGFR TKI二线治疗与标准治疗相比，一般来说中位PFS相差太多是不合适的，相反太接近的话所需样本量也是很大的；

3. 一般为单侧试验。在国内药厂临床设计中常常有个误区，认为非劣效比优效更好做，样本量更少。事实非劣效性设计常常带来的问题是巨大的样本量以及很长的入组时间。

总之，对于国内肿瘤类创新药物的临床开发需要综合考虑，特别是考虑到很多药物的me-like的性质，先总体上把握和规划临床开发计划，具体到临床设计需要结合不同适应症进行设计优化，而设计优化的本身也是另一种创新。同时，考虑到国内医疗的具体情况进行相应的调整，同样也可以做出与国外不一样的数据，更是另外一种形式的创新。当然需要建立在充分的临床或临床前资料基础上。

参考文献

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